Презентация на тему «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им»

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им

И.И.Мечникова Значение лекарственного мониторинга в современной фармакотерапии Заведующая курсом клинической фармакологии Д.м.н., профессор Бурбелло А.Т. 2008 г.

Безопасность и эффективность

в США ежегодно регистрируют более 2 млн НЛР, умирают более 100 000 человек (Johnson J.A., Bootman J.L., 2000) во Франции Регистрируют более 1 317 000 из них 33% серьезные и 14% летальные (Imbs J.L., Pouyanne P. et al.,1999)

Министерство здравоохранения Великобритании в докладе 2000 года,

озаглавленном «Организация, обладающая памятью», приводит данные, в соответствие с которыми: нежелательные реакции в результате лекарственной терапии возникают примерно у 10% стационарных больных, общее число НПР достигает 850 000 случаев в год. Dept. of Health. Report of an expert group on learning from adverse events in the NHS, 2000

В 2000 году каждый десятый пациент европейских больниц пострадал от

нежелательных эффектов лечения

Рабочая группа по качеству медицинской помощи «Больницы Европы»

Финансовые затраты, связанные с НПР на лекарства

Дополнительные дни пребывания в стационаре в Великобритании обходятся приблизительно в 2000 млн. фунтов стерлингов ежегодно Выплата компенсаций по судебным искам – еще в 400 млн. фунтов стерлингов в год В США общенациональные издержки, связанные с НПР, включая выплаты по инвалидности и медицинские расходы, по разным оценкам, составляют 70 000-140 000 млн. долларов в год

Безопасность и эффективность

Эффективность остается недостаточной На фармакотерапию не отвечают из больных: с депрессиями – 20-40% язвенной болезнью – 20-70% сахарным диабетом – 50-75% бронхиальной астмой – 40-75% артериальной гипертензией – 10-75% онкологическими заболеваниями – 70-100% (Кукес В.Г. и соавт. 2007)

Безопасность и эффективность

Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в практику технологий персонализированной медицины Индивидуальный подход к выбору ЛС Режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ (пол, возраст, сопутствующие заболевания, генетические особенности пациента и т.д)

55-я сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения (2002 г.) приняла

резолюцию, обязывающую страны уделять пристальное внимание вопросам безопасности пациентов и укреплять системы безопасности и мониторинга

Что такое терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)

Измерение концентраций ЛС в плазме с целью подбора оптимальной концентрации, выгодной (эффективной) для пациента при минимальных токсических, побочных эффектах

Зачем мониторировать концентрацию лекарств

Оптимизировать индивидуальный режим дозирования Объяснить недостаточную эффективность Предотвратить/объяснить токсические эффекты Оценить влияние лекарственных взаимодействий Оценить влияние низкого уровня белка Оценить влияние изменения функции органов, или водно-электролитного баланса Проверить приверженность пациента к терапии (комплаенс)

терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)

Для многих ЛС ТЛМ не нужен ТЛМ крайне важен, если ЛС имеет узкий интервал эффективности, узкий терапевтический/токсический индекс

Согласно приказа №4

94 МЗ РФ от 22.10.2003 г Положения 1 и 2 об организации деятельности врача-клинического фармаколога и лаборатории клинической фармакологии п. 5.4 об оптимизации фармакотерапии – выбор и подбор доз, режим назначения ЛС, для профилактики неблагоприятных побочных реакций ЛС проводить фармакокинетические исследования (т.е. ТЛМ) для следующих групп ЛС: Антиконвульсанты: фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота и др.. Антиаритмические средства: хинидин, пропафенон, новокаинамид, пркаинамид и др. Антибиотики: ванкомицин, аминогликозиды и др. Имумуносупрессоры: метотрексат и т.д.

Узкий терапевтический интервал

Оптимальным для дозирования, обеспечивающим успех терапии, может

считаться режим создающий концентрацию лекарственного вещества в пределах «терапевтического окна»

Узкий терапевтический/токсический индекс последствия

завышенной/недостаточной дозы

Лс

Терапевтический интервал

Токсические эффекты

Дигоксин

1-2 нг/мл

Амитриптилин

100-250 нг/мл

Гентамицин

6-10 мкг/мл

Карбамазепин

5-10 мкг/мл

Теофиллин

5-20 мкг/мл

Желудочковые нарушения ритма, AV-блокада

Задержка мочеиспускания, аритмии, судороги

Нефротоксичность, ототоксичность

Головокружение, дезориентация, лейкопения

Тахикардия, аритмии, ишемия миокарда

От чего зависит концентрация ЛС

Тлм

Фармакокинетика – наука о том, что организм делает с лекарством Всасывание Распределение Метаболизм Выведение

Фармакодинамика – наука о том, что лекарство делает с организмом Эффективность ЛС Токсичность Возможные побочные эффекты

Изменение физиологического состояния может непредсказуемо повлиять на

концентрации ЛС

Дигоксин 250 мкг в сутки

Госпитализация в связи с гликозидной интоксикацией

2 нг/мл

1 нг/мл

60 лет 70 лет 80 лет

Скорость клубочковой фильтрации 80 мл/мин 70 мл/мин 60 мл/мин

Зависимость метаболизма ЛС

От активности ферментов: цитохрома Р-450 – изофермента CYP2C19 (вальпроевая кислота, барбитураты) УДФ-глюкуронилтрансферазы – UGT1 (вальпроевая кислота, ламотриджин, карбамазепин) Водная конъюгация (эпоксид гидролаза – EPHX) (карбамазепин) N-ацетилтрансферазы – (NAT) (клоназепам) сульфотрансферазы – SULT Транспортеров ЛС – гликопротеина Р (ОАТР) Полиморфизма генов молекул-мишеней отдельных гр. ЛС (в-адренорецептор, брадикининовый рецептор, АПФ, ионные каналы и др.)

Непрямая связь между дозой и циркулирующей концентрацией ЛС, но

хорошая связь между циркулирующей концентрацией и терапевтическими/токсическими эффектами

50 мг амитриптилина (Инактивация осуществляется ферментом с генетически полиморфной активностью CYP2D6)

Токсичность

Медленные инактиваторы

Эффективность

Нормальные инактиваторы

Отсутствие эффекта

Быстрые инактиваторы

Зависимость концентрации метопролола от активности CYP2D6

c

Лекарственные взаимодействия

Субстраты

Индукторы

Ингибиторы

Вальпроевая к-та Фенитоин Клоназепам Диазепам Амитриптилин Галоперидол

Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин Преднизолон Дексаметазон Рифампицин

Сок грейпфрута Флуконазол Галоперидол Пароксетин Хлорпромазин Метронидазол

Возможность лекарственных взаимодействий

Изменения фармакокинетики метопролола на фоне назначения пароксетина

Метопролол

Часы после приема метопролола

Альфа-гидрокси метопролол

Проверка приверженности пациента к терапии (комплаенс)

Женщина получает нортриптилин по поводу депрессии За месяц приема – нет эффекта ТЛМ – препарат в крови не выявляется Пациентка не принимает препарат??? Генетический анализ впервые выявил увеличение числа копий гена CYP2D6

Обычно мониторируемые ЛС

Противосудорожные Фенитоин Карбамазепин Вальпроевая кислота Антибиотики Гентамицин Тобрамицин Ванкомицин Тейкопланин Антипсихотики Литий

Сердечные гликозиды Дигоксин Бронходилататоры Теофиллин Противоопухолевые Метотрексат Иммуносупрессанты Циклоспорин такролимус

Когда необходимо назначить ТЛМ

Несмотря на регулярный прием препарата нет ответа на терапию У пациента возникли побочные эффекты При комбинации веществ

Экономическая выгода ТЛМ

Дозирование аминогликозидов на основе ТЛМ значимо увеличило продолжительность пребывания в стационаре пациентов с сепсисом, но уменьшило смертность Затраты на проведение ТЛМ были значительно меньше, чем сбережения в результате снижения смертности пациентов (Bootman et al)

Доказательная база

ТЛМ противоэпилептических ЛС позволяет лучше контролировать симптомы, может быть экономически выгодно (уровень доказательности В) ТЛМ аминогликозидов экономически выгодно, снижает смертность, частоту побочных эффектов (уровень доказательности А) ТЛМ ванкомицина экономически выгодно у пациентов в онкологии, ОРИТ, получающих другие нефротоксичные ЛС (уровень доказательности А) ТЛМ клинически выгоден для лития, нортриптилина, дезипрамина, имипрамина, галоперидола, клозапина (уровень доказательности А)

Служба ТЛМ, обеспечивающая «только цифры», без соответствующей

интерпретации и рекомендаций клинического фармаколога, может привести к неверным решениям и напрасным затратам Touw D.J. et al, 2005

Спасибо за внимание