Медицинская помощь
<<  Нпк медицина качество 2014 декабрь Развитие проекта тверского специализированного медицинского бизнес-инкубатора  >>
ИЗУЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-КИНЕТИЧЕСКИХ ОСНОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА С ПОМОЩЬЮ
ИЗУЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-КИНЕТИЧЕСКИХ ОСНОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА С ПОМОЩЬЮ
Международная коллаборация
Международная коллаборация
Зачем радиобиологу изучать сигнальные пути
Зачем радиобиологу изучать сигнальные пути
1,180,980
1,180,980
Пример: Многосайтовый белок GAB1
Пример: Многосайтовый белок GAB1
Состояния комплекса из нескольких рецепторов и адапторов
Состояния комплекса из нескольких рецепторов и адапторов
Bionetgen 2, среда для программирования кинетических систем (jim
Bionetgen 2, среда для программирования кинетических систем (jim
Два предельных случая
Два предельных случая
Доменно-ориентированный подход к сокращению числа переменных
Доменно-ориентированный подход к сокращению числа переменных
Суть ДОП: замена «полных» (исходных) белков «вспомогательными» белками
Суть ДОП: замена «полных» (исходных) белков «вспомогательными» белками
Модуль автоматического доменно-ориентированное сокращения моделей в
Модуль автоматического доменно-ориентированное сокращения моделей в
Результат работы доменно-ориентированного модуля для BioNetGen 2
Результат работы доменно-ориентированного модуля для BioNetGen 2
Сочетанное воздействие инсулином и ЭФР
Сочетанное воздействие инсулином и ЭФР
Сравнение «независимого» и «конкурентного» подход в больших моделях
Сравнение «независимого» и «конкурентного» подход в больших моделях
«Подгонка» параметров системы: сочетанный ЭФР-инсулиновый сигнал
«Подгонка» параметров системы: сочетанный ЭФР-инсулиновый сигнал
Предсказание поведения системы: деплеция GAB1 c помощью миРНК
Предсказание поведения системы: деплеция GAB1 c помощью миРНК
Предсказание поведения системы: ингибирование SHP2
Предсказание поведения системы: ингибирование SHP2
Предсказание поведения системы: деплеция Src
Предсказание поведения системы: деплеция Src
Философский вопрос: нужны ли большие модели в биологии
Философский вопрос: нужны ли большие модели в биологии
Проблема свободных параметров
Проблема свободных параметров
Проблема свободных параметров
Проблема свободных параметров

Презентация на тему: «Математическая биофизика клетки». Автор: Boris Kholodenko. Файл: «Математическая биофизика клетки.ppt». Размер zip-архива: 4723 КБ.

Математическая биофизика клетки

содержание презентации «Математическая биофизика клетки.ppt»
СлайдТекст
1 ИЗУЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-КИНЕТИЧЕСКИХ ОСНОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА С ПОМОЩЬЮ

ИЗУЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-КИНЕТИЧЕСКИХ ОСНОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА С ПОМОЩЬЮ

ДОМЕННО-ОРИЕНТИРОВАННОГО ПОДХОДА Борисов Н.М. Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России

2 Международная коллаборация

Международная коллаборация

Thomas Jefferson University (Philadelphia, USA): Boris Kholodenko, Anatoly Kiyatkin, Edita Aksamitiene, Nikolai Markevich, Jan Hoek, Marc Birthwitsle et. al. Humboldt-University (Berlin, Germany): Stefan Legewie University of Freiburg (Germany): Thomas Maiwald University of Pittsburgh (USA): Jim Faeder RIKEN (JAPAN): Mariko Hatakeyama et al. Институт биофизики клетки РАН (Пущино, Россия): Н.П.Каймачников, М.Цыганов ФМБЦ им. А.И.Бурназяна (Москва, Россия): Н.М.Борисов, А.С.Чистопольский и др.

3 Зачем радиобиологу изучать сигнальные пути

Зачем радиобиологу изучать сигнальные пути

Судьба клетки определяется временн?й зависимостью активации белка-эффектора

Marshall, 1995: Временная зависимость активации ERK определяет судьбу клетки. Быстро убывающий сигнал приводит к пролиферации с риском злокачественных трансформаций, а продолжительный сигнал способен инициировать экспрессию генов, отвечающих за дифференцировку клеток.

Дифференцировка

Пролиферация

Клетка

Апоптоз

4 1,180,980

1,180,980

Проблема комбинаторной сложности при математическом моделировании сигнальных путей

Сайт

Состояние

L

Пример: ErbB-рецепторы

Ligand Binding

Bound or Not

1

2

Dimer-ization

None or 1,2,3,4

1

5

Kinase Domain

Active or Inactive

2

1

Yarden and Sliwkowski, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:127 (2001)

Docking (pY)

Y, pY, Bound

3

10

У сигнальных белков имеется множество сайтов связывания, каждый из которых может быть в множестве состояний Каждой комбинации состояний сайтов соответствует переменная в системе ОДУ

21*51*21*310=

Число переменных:

p

Y

Y

Y

Y

A1

p

Y

Y

p

A2

Y

Y

p

p

Y

Y

5 Пример: Многосайтовый белок GAB1

Пример: Многосайтовый белок GAB1

PH: Pleckstrin Homology MBS: Met Binding Sequence P: Proline Rich Domains GBS: Grb2 Binding Sequence

Schaeper et al., J. Cell Biol., 2000

6 Состояния комплекса из нескольких рецепторов и адапторов

Состояния комплекса из нескольких рецепторов и адапторов

7 Bionetgen 2, среда для программирования кинетических систем (jim

Bionetgen 2, среда для программирования кинетических систем (jim

faeder, upitt)

Step2: Network generation (net-file)

Step3: ODE solving

Step 1: Model specification (BNGL-file)

Parameters

Parameters

Blocks:

Blocks:

Species (list of all species )

Species (seed)

Reactions

Reaction rules

Groups (species and their weights for each observable)

Observables (patterns)

8 Два предельных случая

Два предельных случая

Абсолютно конкурентное связывание партнеров на многоцентровых белках. Удобно для моделирования: нет комбинаторной сложности Абсолютно независимое связывание партнеров на многоцентровых белках. Необходимы методы уменьшения числа переменных! Промежуточный случай – наличие аллостерических взаимодействий между партнерами (с точки зрения моделирования самый неудобный): основной метод – ограничение числа молекул в комплексе.

9 Доменно-ориентированный подход к сокращению числа переменных

Доменно-ориентированный подход к сокращению числа переменных

Borisov et al., Biophys J, 2005; biosystems, 2006: S – многосайтовый адаптор, R – рецепторная тирозин-киназа, A1 and A2 – партнеры белка S

Если связывание A1 and A2 происходит независимо, то:

Доменно-ориентированное (макро-) описание: 12 переменных и 14 реакций

Механистическое (микро-) описание: 18 переменных, 33 реакции

10 Суть ДОП: замена «полных» (исходных) белков «вспомогательными» белками

Суть ДОП: замена «полных» (исходных) белков «вспомогательными» белками

которые имеют меньше сайтов

Полная (микро-) модель

Сокращенная (макро-) модель

11 Модуль автоматического доменно-ориентированное сокращения моделей в

Модуль автоматического доменно-ориентированное сокращения моделей в

среде BioNetGen 2

Borisov et al., IET Systems Biol, 2008

12 Результат работы доменно-ориентированного модуля для BioNetGen 2

Результат работы доменно-ориентированного модуля для BioNetGen 2

Число пермен-ных в микро-/ макро-модели

Число реакций в микро-/ макро-модели

Время генерации сигнального пути, сек, для микро-/ макро-модели

Время интеграции системы ОДУ, сек, для микро-/ макро-модели

Egfr-подобный димер

Egfr-подобный димер

Рецептор с 2 тирозиновыми сайтами

708/108

7432/534

51.6/8.45

1.45/0.22

Рецептор с 2 тирозиновыми сайтами

6000/135

81364/642

662.0/12.0

12.58/0.76

Fc?ri-подобный димер

Fc?ri-подобный димер

Рецептор с 2 тирозиновыми сайтами

213/48

2230/198

14.2/3.87

0.47/0.15

Рецептор с 2 тирозиновыми сайтами

1599/60

22990/240

182.4/6.02

3.58/0.12

13 Сочетанное воздействие инсулином и ЭФР

Сочетанное воздействие инсулином и ЭФР

Borisov et al, 2009, Mol Syst Biol, 2009 (submitted)

14 Сравнение «независимого» и «конкурентного» подход в больших моделях

Сравнение «независимого» и «конкурентного» подход в больших моделях

Модель

Сигнальный путь ЭФР: независимая модель с ДОП, Kiyatkin et al, JBC, 2006

Сочетанный путь ЭФР-инсулин: конкурентная модель, Borisov et al, MSB, 2009 (submitted)

Число переменных

Около 200

78

Число реакций

Около 500

111

15 «Подгонка» параметров системы: сочетанный ЭФР-инсулиновый сигнал

«Подгонка» параметров системы: сочетанный ЭФР-инсулиновый сигнал

16 Предсказание поведения системы: деплеция GAB1 c помощью миРНК

Предсказание поведения системы: деплеция GAB1 c помощью миРНК

17 Предсказание поведения системы: ингибирование SHP2

Предсказание поведения системы: ингибирование SHP2

18 Предсказание поведения системы: деплеция Src

Предсказание поведения системы: деплеция Src

19 Философский вопрос: нужны ли большие модели в биологии

Философский вопрос: нужны ли большие модели в биологии

1. Вычислительная математика «выросла» из «прямых» задач (таких, как задача Коши и др.), для решения которых «законы природы» были известны и просты (законы Ньютона в физике, закон действующих масс в химии). 2. В биологии «законы природы» сложнее и не всегда известны, поэтому для их исследования почти всегда приходится решать «обратные» зачади вычислительной математики.

20 Проблема свободных параметров

Проблема свободных параметров

4. Астрономия началась с неверной гипотезы о «законах природы» (геоцентризм). Она, тем не менее, укладывалась в тогдашние наблюдения. 5. К эпохе Возрождения возникла проблема несоответствия наблюдаемых данных и птолемеевского геоцентризма. 6. В эпоху Возрождения было предложено два подхода к астрономии – пересмотр парадигмы (Коперник-Кеплер-Ньютон) и подгонак свобюодных параметров под геоцентризм (Тихо Браге.

21 Проблема свободных параметров

Проблема свободных параметров

7. Любую математическую модель можно «втиснуть» в совокупность экспериментальных данных за счет свободных параметров, но ценность такой модели сомнительна. 8. Значит, ценная математическая модель должна давать нетривиальные экспериментально проверяемые предсказания после подгонки свободных параметров

«Математическая биофизика клетки»
http://900igr.net/prezentacija/meditsina/matematicheskaja-biofizika-kletki-251013.html
cсылка на страницу
Урок

Медицина

32 темы
Слайды
900igr.net > Презентации по медицине > Медицинская помощь > Математическая биофизика клетки