Наследственные метаболические заболевания

Наследственные метаболические заболевания

Лазарчук А.В.

Скрининг заболеваний новорожденных

Образцы крови у каждого ребенка отбираются в первые 7 дней жизни. Преимущественно образцы капиллярной крови у новорожденных отбираются в заднемедиальной трети подошвенной стороны стопы.

Техника взятия капиллярной крови у новорожденного

Заднемедиальная треть стопы

При оценке затратности и эффективности скрининговых программ

необходимо ответить на следующие вопросы: •Характерна ли для заболевания достаточно высокая распространенность? •Может ли заболевание диагностироваться в первые дни рождения ребенка? • Идентифицируется ли заболевание биохимическими маркерами? Во многих странах проводятся скрининговые программы по выявлению гипотиреоидизма и фенилкетонурии

Наследственные метаболические заболевания связаны с аномалиями

экспрессии генов, приводящими к нарушениям синтеза белков, обычно ферментов, контролирующих ключевые этапы метаболизма. Заболевания могут быть связаны либо с отсутствием продукта ферментативной реакции, либо с накоплением субстратов.

Наследственные метаболические заболевания новорожденных

Клинические симптомы Клинические симптомы наследственных метаболических заболеваний зачастую неспецифичны и включают нарушения роста и развития, нарушения питания, рвоту, гипотонию и судороги.

После рождения у таких детей может наблюдаться бессимптомный период, и

очень важно дифференцировать начало такого заболевания и нарушения, связанные с приемом молока — галактоземию, гиполактазию. Ненормальные запахи кожи, мочи ребенка характерны для некоторых заболеваний обмена амино- и органических кислот, а неопределенный характер развития гениталий подтверждает наличие адреналовой гиперплазии. При нарушениях цикла мочевинообразования у детей определяются неврологические симптомы.

Лабораторные исследования

Лабораторные исследования, выполняемые при наследственной патологии, могут быть нескольких типов. Основные, базовые исследования, такие, как измерение уровня глюкозы и газов крови, выполняемые у многих больных детей, могут изменяться и у детей с наследственной метаболической патологией. Однако такие тесты неспецифичны.

Метаболические тесты дают дополнительные доказательства и могут

подтверждать ряд состояний, хотя достоверная диагностика обычно связана с третьим уровнем исследований — определением специфических метаболитов. В настоящее время возможно определение активности ферментов, ответственных за врожденные метаболические нарушения, хотя при этом иногда необходимы тканевые культуры клеток, приготовленные из соответствующих биоптатов.

Наследственные метаболические заболевания у старших детей

Клинические симптомы наследственных заболеваний у старших детей могут проявляться в виде острого заболевания, подобного таковому у новорожденных. Часто эти состояния провоцируются стрессовой ситуацией — тяжелым инфекционным заболеванием или оперативным вмешательством. Другие симптомы заболеваний могут включать задержку умственного развития, нарушения сна, отклонения, связанные с нарушениями метаболизма.

Нарушения обмена аминокислот Фенилкетонурия

Заболевание вызывается отсутствием или дефицитом фенилаланингидроксилазы и является одним из самых частых нарушений обмена аминокислот. Фенилаланин в организм в основном поступает с пищей и катаболизируется в тирозин в печени ферментом фенилаланингидроксилазой, содержащей в качестве кофактора тетрагидробиоптерин. При дефиците фермента возрастает концентрация фенилаланина в крови, активируются альтернативные метаболические пути, в ходе которых образуются фениллактат, фенилацетат и многие другие метаболиты, в норме определяемые в очень небольших количествах.

При фенилкетонурии альтернативные метаболиты экскретируются в мочу,

где фениллактат обусловливает характерный запах («запах мышей»), определяемый у нелеченых пациентов. Стойкая постнатальная гиперфенилаланинемия вызывает необратимые поражения мозга в результате сложных механизмов, включающих нарушение обмена аминокислот и угнетение синтеза нейромедиаторов.

Клинические проявления

Дети с фенилкетонурией нормальны при рождении, так как фенилаланин быстро переносится через плаценту. При классической фенилкетонурии накопление фенилкетонов и нарушение умственного развития проявляются к 6 месяцам после рождения. У некоторых детей появляются судороги, агрессивное поведение, может наблюдаться микроцефалия. Для больных фенилкетонурией характерна тенденция к гипопигментации (вследствие угнетения фенилаланином тирозиназы), что проявляется наличием у детей светлых волос и голубых глаз.

Диагностика

Диагноз должен быть поставлен, а лечение начато в первый месяц после рождения для предотвращения задержки в умственном развитии. Разработаны скрининговые программы для новорожденных, в частности основанные на применении теста Гатри. Это микробиологический тест, при котором диск фильтровальной бумаги, содержащий кровь из пятки, помещают на чашку с посеянными микроорганизмами, нуждающимися для своего роста в фенилаланине, источником которого является образец крови. Рост микроорганизмов определяется как положительный тест, указывающий на необходимость определения концентраций фенилаланина в крови.

Лечение

Лечение состоит в специальной диете, при которой белок замещается смесью аминокислот с низким содержанием фенилаланина. Лечение должно продолжаться в течение многих лет, так как повышенные уровни фенилаланина между 4 и 8 годами приводят к задержке умственного развития.

Нарушения обмена тирозина

Тирозин является предшественником ДОФА (3,4-дигидроксифенилаланина), который превращается в дофамин и катехоламины. Дофамин выполняет роль нейротрансмиттера в ядрах мозга. Его снижение в хвостатом ядре и скорлупе наблюдается при болезни Паркинсона.

Тирозин является предшественником меланина, синтезируемого в ходе

сложного комплекса реакций, инициируемого тирезиназой. Активность тирозиназы конкурентно ингибируется фенилаланином. Одной из причин альбинизма является дефицит тирозиназы.

Алкаптонурия вызывается дефицитом оксидазы гомогентизиновой кислоты

При этом гомогентизиновая кислота, метаболит фенилаланина и тирозина, не подвергается дальнейшим превращениям, накапливается и экскретируется в мочу. Гомогентизиновая кислота откладывается в соединительной ткани и превращается в темный пигмент, накапливающийся в склере и ушных хрящах, вызывая охроноз. Также развиваются дегенеративные изменения в суставах, приводящие к артритам. Моча таких пациентов приобретает темно-коричневую окраску при стоянии на воздухе

Тирозинемии I и II типа представляют собой наследственные

метаболические заболевания, вызываемые дефицитом ферментов катаболических путей превращения тирозина в фумарат и ацетоацетат. Тирозинемия II типа (дефицит тирозинтрансаминазы) проявляется аномалиями роговицы и кожи, задержкой умственного развития; клинические симптомы определяются накоплением тирозина. Тирозинемия I типа (дефицит фумарилацетатгидроксилазы) проявляется недостаточностью функций печени, нарушением канальцевых процессов в почках, что приводит к накоплению токсических метаболитов.

Скрининг заболеваний новорожденных

В некоторых странах проводятся скрининг-программы на выявление специфических заболеваний у детей. Анализы выполняются на образцах крови, взятых в течение одной недели с момента рождения. Частыми заболеваниями, определяемыми таким путем, являются врожденный гипотиреоидизм и фенилкетонурия.

Врожденный гипотиреоидизм

Врожденный гипотиреоидизм — довольно распространенное заболевание в европейских странах. Часто при рождении клинические свидетельства отклонений у детей отсутствуют. Если же у детей это состояние не диагностируется и не лечится, у них происходит задержка умственного развития и появляются характерные симптомы кретинизма.

Симптомы кретинизма

Большинство случаев врожденного гипотиреоидизма связано с

недостаточностью развития щитовидной железы (дисгенезией) в раннем эмбриональном периоде. Наличие высокой концентрации тиреотропного гормона в крови — основа скрининг-теста. Позитивный результат скрининг-теста должен быть подтвержден определением повышенного уровня ТТГ в образцах сыворотки детей.

Лечение тироксином должно быть начато сразу же после постановки

диагноза. Начальные дозы (10 мкг/кг) затем постепенно увеличиваются и достигают 100—200 мкг/сутки к 12 годам. Отсутствие клинических симптомов гипотиреоидизма или гипертиреоидизма, нормальное содержание в сыворотке Т4 и ТТГ являются доказательствами адекватности терапии. Если скрининг-тест дает положительный результат, обычно функция щитовидной железы оценивается и у матери.

Материнские антитела могут проникать через плаценту и блокировать

рецепторные сайты щитовидной железы плода. При такой редкой ситуации после преходящего гипотиреоидизма сразу после рождения, далее функция щитовидной железы ребенка развивается нормально.

Контроль секреции ТТГ

ТТГ-скрининг не выявляет вторичный гипотиреоидизм, связанный с

заболеваниями гипофиза. Это более редкое нарушение, чем первичный гипотиреоидизм, определяется в одном случае на каждые 100 000 рождений.

Болезнь «кленового сиропа

Болезнь «кленового сиропа» вызывается дефицитом фермента, декарбоксилирующего оксикислоты, которые образуются при метаболизме аминокислот с разветвленным скелетом — лейцина, изолейцина и валина. Накопление этих оксикислот вызывает появление специфического запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа. Клинические симптомы включают потерю темпов роста, нарушения питания, сонное состояние и неврологические отклонения. Прогрессирующее нарушение функций организма при отсутствии лечения приводит к смерти в раннем детстве.

При исследовании часто выявляется метаболический ацидоз и гипогликемия

диагностический тест заключается в резком увеличении концентрации в плазме разветвленных аминокислот. Лечение состоит в диете, дефицитной по содержанию разветвленных аминокислот.

Муковисцидоз

Муковисцидоз представляет собой мультисистемное наследственное метаболическое заболевание, встречающееся у 1 из 2500 лиц кавказской национальности. Это наиболее частое наследственное метаболическое нарушение, наблюдаемое у детей. Заболевание вызывается дефектом регулятора трансмембранной проводимости.

Молекулярные основы заболевания

Регулятор трансмембранной проводимости представляет собой хлорный канал клеточных мембран. В большинстве случаев наследственных метаболических нарушений сначала определяли дефектный белок, а затем устанавливали соответствующий ген, кодирующий дан­ный белок. В случае муковисцидоза ген, ответственный за развитие заболевания, был идентифицирован ранее, чем соответствующий белковый продукт.

Ген был клонирован, структура его расшифрована, на основании чего была

определена структура белка, кодируемого геном. Хотя идентифицировано более 200 мутаций гена, свыше 70% таких мутаций вызываются делецией одной аминокислоты (фенилаланина), что приводит к функциональным изменениям белка и, соответственно, к нарушению транспорта хлоридов. Аномальный ионный транспорт эпителиальных поверхностей, заключающийся в непроницаемости для хлоридов-ионов, приводит к дисбалансу электролитов в секретах.

Такие секреты характеризуются пониженным содержанием воды и вследствие

этого повышенной густотой. Нарушения нормального ионного и водного состава секретов препятствует осуществлению нормальной функции белками, секретируемыми эпителием. Эти белки обладают переваривающими, смазочными и защитными свойствами. Густые секреты, кроме того, вызывают обструкцию протоков различных желез.

Диагностика

Диагноз муковисцидоза ставится на основании характерных клинических симптомов, определении в потовой жидкости концентрации хлоридов, превышающей 60 ммоль/л. Этот тест включает сбор пота (потоотделение стимулируется ионофорезом пилокарпина) и последующее определение его химического состава. Для скрининга заболевания используются и многие другие тесты, в частности определение содержания альбумина мекония и иммунореактивного трипсина в крови, которые повышаются вскоре после рождения. В настоящее время для пренатальной диагностики и выявления гетерозиготных пациентов применяется анализ ДНК.

Генетические болезни

Существует три основные категории генетических заболеваний. Хромосомные аномалии. Хромосомные нарушения вызываются утратой, избытком или нарушениями в строении хромосом. Примером аутосомного хромосомного нарушения является синдром Дауна (трисомия по 21ой хромосоме). Синдром Клайнфельтера (47, XXV) — пример заболевания, связанного с половыми хромосомами. Полигенные нарушения. Полигенные нарушения вызываются взаимодействием многих генов с факторами внешней среды. Генетические факторы важны при многих распространенных заболеваниях, в том числе ИБС, гипертензии и сахарном диабете.

Моногенные нарушения

вызываются дефектом одиночного гена и развиваются по простой картине наследования (Менделя). Многие наследственные метаболические заболевания, являющиеся результатом одиночного генного дефекта, имеют метаболическую основу и до 8% детей, находящихся в клиниках, страдают одним из таких нарушений.

Днк-диагностика

Молекулярная генетика — это отрасль, методы которой нашли широкое применение во многих дисциплинах. Предметом молекулярной генетики является изучение экспрессии и наследования генов на молекулярном уровне. В клинической биохимии это заключается в изучении различий в последовательности основных пар в ДНК. Анализ ДНК пациентов и генов, которые в них содержатся, может давать важную диагностическую информацию.

Мутации в одиночных генах могут вызывать наследственные заболевания,

такие как муковисцидоз, серповидноклеточную анемию, семейную гиперхолестеринемию и мышечную дистрофию Дюшена. Сложные нарушения, затрагивающие несколько генов, могут лежать в основе таких частых заболеваний, как ИБС, сахарный диабет, рак.