Презентация на тему «Дизайн и проведение исследований биоэквивалентности»

Дизайн и проведение исследований биоэквивалентности ВВЕДЕНИЕ Presented

by John Gordon, Ph.D. Consultant to WHO e-mail: john_gordon@hc-sc.gc.ca

Семинар-тренинг по качеству, надлежащей производственной практике и биоэквивалентности лекарственных средств

Kyiv, 2005-10-05

1

Предпосылки: Препарат, впервые вышедший на рынок

Инновационный препарат Качество Безопасность и эффективность Основаны на данных масштабных клинических испытаний Высокая стоимость Трата времени

Kyiv, 2005-10-05

2

Предпосылки: Разные препараты с одинаковым AФИ

Препараты, вышедшие на рынок позднее Генерические препараты Многоисточниковые препараты Каким образом эти препараты получают разрешение на маркетинг?

Kyiv, 2005-10-05

3

Фармацевтическая эквивалентность

Одинаковое количество одинакового AФИ Соли, эфиры Одинаковая лекарственная форма Сопоставимые лекарственные формы Напр., таблетки и капсулы Одинаковый путь доставки Достаточно ли фармацевтической эквивалентности?

Kyiv, 2005-10-05

4

Иногда фармацевтической эквивалентности достаточно

Водные растворы Растворы для внутривенного введения Внутримышечного, подкожного Пероральные растворы Препараты для местного применения Растворы для назального введения Порошки для приготовления раствора Газы

Kyiv, 2005-10-05

5

Иногда — нет

Фармацевтическая эквивалентность сама по себе не обязательно обозначает терапевтическую эквивалентность терапевтическая эквивалентность : Фармацевтическая эквивалентность Некоторые показатели безопасности и эффективности при приеме одинаковых доз

Kyiv, 2005-10-05

6

Фармацевтические эквиваленты

Может приводить к различиям в свойствах препарата in vivo

Испытуемый

Референтный

Возможные различия Молекулярная масса Наполнители Производственное оборудование или процессы Параметры линии производства

Kyiv, 2005-10-05

7

Требуются дополнительные данные

Пероральные препараты немедленного высвобождения с системным действием Обычно требуются для пероральных препаратов твердых лекарственных Использование при серьезных заболеваниях Узкий терапевтический коридор Проблемы с биодоступностью AФИ Проблемный полиморфизм, взаимодействие вспомогательных веществ и воздействие производственного процесса

Kyiv, 2005-10-05

8

Требуются дополнительные данные

Препараты системного действия для перорального приема с модифицированным высвобождением Комбинированные препараты с фиксированной дозой системного действия Если хотя бы один один компонент требует исследования Не пероральные / не парентеральные препараты системного действия Препараты не в форме раствора не системного действия

Kyiv, 2005-10-05

9

Выдача торговой лицензии многоисточниковых препаратов

Масштабные клинические испытания для подтверждения безопасности и эффективности Взаимозаменяемость? Подтверждение эквивалентности относительно референтного препарата (сравнения) Взаимозаменяемость Терапевтическая эквивалентность

Kyiv, 2005-10-05

10

Выдача торговой лицензии с помощью эквивалентности

Методы, используемые для оценки эквивалентности: Сравнительные фармакокинетические исследования Сравнительные фармакокинетические исследования Сравнительные клинические испытания Сравнительные испытания in vitro

Kyiv, 2005-10-05

11

Сравнительные фармакокинетические исследования

Измерение AФИ in vivo “Некоторые” взаимосвязи между концентрацией и безопасностью/эффективностью Ключ — свойства препарата Сравнительная биодоступность

Kyiv, 2005-10-05

12

Биодоступность

«Скорость и степень всасывания AФИ из лекарственной формы и поступления в системный кровоток.» Примечание: Внутривенный путь доставки = 100% биодоступность

Kyiv, 2005-10-05

13

Важные фармакокинетические параметры

AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени ?? измерение длительности биоэквивалентности Cmax: зафиксированный пик концентрации лекарственного средства ? измерение как степени всасывания, так и протяженности биоэквивалентности tmax: время от момента приема препарата до достижения Сmax ? измерение степени всасывания

Kyiv, 2005-10-05

14

Зависимость концентрации в плазме от времени

Cmax

AUC

Tmax

Концентрация

Время

Kyiv, 2005-10-05

15

Биоэквивалентность

Два препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффекты будут по существу одинаковыми

Kyiv, 2005-10-05

16

Терапевтическая эквивалентность

Терапевтическая эквивалентность : Фармацевтическая эквивалентность Одинаковый профиль безопасности и эффективности после приема в одной молярной дозе: биоэквивалентны Взаимозаменяемость

Kyiv, 2005-10-05

17

Сравнительные фармакодинамические исследования

Не рекомендуются, если: AФИ всасывается в системный кровоток есть возможность провести фармакодинамические исследования Местное действие / не всасывается в системный кровоток

Kyiv, 2005-10-05

18

Сравнительные клинические исследования

Невозможность определить фармакокинетический профиль Нехватка походящих фармакодинамических конечных точек Недостаточная чувствительность

Kyiv, 2005-10-05

19

Сравнительные исследования in vitro

В некоторых обстоятельствах могут заменять исследования in vivo Обсуждение требований относительно отмены

Kyiv, 2005-10-05

20

Когда проводят исследования биоэквивалентности

Многоисточниковый препарат в сравнении с инновационным До-регистрационные изменения Перекрестные исследования Пост-регистрационные изменения Существующие препараты в новых дозах

Kyiv, 2005-10-05

21

Исследования биоэквивалентности: Основные соображения о схеме

исследования

Минимизировать вариабельность, не связанную с составом Не допустить необъективности ПОМНИТЬ: цель — сравнить свойства двух препаратов

Kyiv, 2005-10-05

22

«Золотые стандарты» схемы исследования

Одна доза, два периода, перекрестность Здоровые добровольцы Субъекты получают каждый препарат однократно Достаточный период вымывания

Kyiv, 2005-10-05

23

Исследования с многократной дозой

Клинически предпочтительнее? Менее чувствительны к различиям в составе

Kyiv, 2005-10-05

24

Исследования с многократной дозой проводятся, если:

Лекарственное средство сильнодействующее/токсичное при приеме у здоровых добровольцев Пациенты / отсутствие противопоказаний для лечения Препарат продленного/модифицированного высвобождения Кумуляция при использовании рекомендованного междозового интервала В дополнение к исследованиям с однократной дозой

Kyiv, 2005-10-05

25

Исследования с многократной дозой проводятся:

Нелинейная фармакокинетика при стат. анализе (или т.н. насыщаемый метаболизм) Оценка недостаточно специфична для исследования с однократной дозой

Kyiv, 2005-10-05

26

Перекрестный или параллельная схема исследований

Предпочтительнее перекрестная: Сравнение на одном испытуемом Меньше вариабельность Обычно требуется меньше испытуемых Параллельная схема может быть полезна, если: Лекарственные средства с очень продолжительным периодом полувыведения Перекрестная схема не целесообразна

Kyiv, 2005-10-05

27

Особенности параллельной схемы исследования

Достаточно испытуемых Адекватная выборка Завершение желудочно-кишечного транзита / процесс всасывания Обычно достаточно 72 часов

Kyiv, 2005-10-05

28

Схема исследования с приемом натощак или после еды

Предпочтительна схема исследования с приемом натощак: Минимизация вариабельности, не связанной с составом Выше способность к определению различий состава

Kyiv, 2005-10-05

29

Схема исследования с приемом после еды проводятся, если:

прием натощак вызывает сильный желудочно-кишечный (ЖК) дискомфорт маркировкой предусмотрено условие приема после еды

Kyiv, 2005-10-05

30

Особенности схемы исследования с приемом после еды

Рацион зависит от используемой диеты и пищевых традиций Основания для выбора схемы исследования с приемом после еды: Избежание (ЖК) дискомфорта Небольшое количество пищи для минимизации воздействия Требуется в зависимости от особенностей вещества / лекарственной формы Препараты модифицированного высвобождения

Kyiv, 2005-10-05

31

Особенности дизайна с приемом после еды (продолж

Требуется в зависимости от особенностей вещества / лекарственной формы Осложненная фармакокинетика Известное воздействие пищи на лекарственное вещество Свойства пищи, предусмотренные дизайном как наиболее неблагоприятные Высокое содержание жиров Высокий калораж Горячая

Kyiv, 2005-10-05

32

Воспроизводимая или невоспроизводимая схема исследований

Стандартный подход: Невоспротзводимый Однократный прием каждого препарата Средняя биоэквивалентность

Kyiv, 2005-10-05

33

Воспроизводимая схема исследования

Обычно состоит из четырех периодов Каждый препарат принимают дважды Вариабельность внутри субъекта Субъект X взаимодействие ингредиентов Возможны различные подходы Средняя биоэквивалентность Индивидуальная биоэквивалентность

Kyiv, 2005-10-05

34

Воспроизводимая схема исследования

Преимущества Больше информации Возможность различных подходов при оценке Недостатки Больше ответственности перед добровольцами Большее число приемов Выше стоимость проведения

Kyiv, 2005-10-05

35

Обсуждение

Вопросы Комментарии Мнения

Kyiv, 2005-10-05

36