№ | Слайд | Текст |
1 |
 |
Болезнь Паркинсонад.б.н. Шадрина Мария Игоревна |
2 |
 |
|
3 |
 |
Хроническое нейродегенеративное заболевание Болезнь Паркинсона - хроническое нейродегенеративное заболевание, связанное с нарушением деятельности базальных ганглиев головного мозга. Впервые описано в 1817 году английским врачом Джеймсом Паркинсоном в статье «Эссе о дрожательном параличе» Но - описания аналогичного заболевания есть в «Аюрведе» и в китайском медицинском трактате «Nei Jing» |
4 |
 |
Дорожная карта «Дорожная карта» при болезни паркинсона. |
5 |
 |
Клинические проявления Главные клинические проявления при болезни Паркинсона. Классическая тетрада моторных признаков гипокинезия (брадикинезия и олигокинезия); мышечная ригидность (повышение тонуса скелетных мышц по пластическому типу); тремор покоя (голова, губы, подбородок, конечности); постуральная неустойчивость (неспособность удерживать равновесие при изменении позы, шаркающая походка и поза просителя). Немоторные симптомы (когнитинвные нарушения, психотические явления, депрессия, нарушения сна и др. ) |
6 |
 |
Эпидемиология болезни ПаркинсонаВ мире в целом насчитывается около 6 миллионов пациентов с болезнью Паркинсона В России, по разным (и, скорее всего, неполным) данным, насчитывается от 117000 до 338000 больных БП Второе по частоте встречаемости нейродегенеративное заболевание (после болезни Альцгеймера) Этнические отличия в частоте заболевания (от 15\100000 в Китае до 100-250\100000 в Европе и США до 600\100000 в Аргентине) В среднем в Европе идиопатическим паркинсонизмом страдает не менее 1% лиц в возрасте старше 50 лет и 2-4% лиц с возрасте старше 65 лет Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой Ожидается, что в следующие 50 лет число пациентов будет расти за счет повышения продолжительности жизни и «омоложения» заболевания Но старение само по себе - не причина болезни Паркинсона |
7 |
 |
«Дорожная карта» при болезни паркинсона |
8 |
 |
Тельца Леви- главная гистопатологическая характеристика БП. Главный компонент - альфа-синуклеин, кроме него в состав телец входит более 10 белков НО: Далеко не всегда у пациентов с БП при аутопсии находят тельца Леви; Тельца Леви находят не только при БП. |
9 |
 |
Снижение уровня дофамина При БП из-за гибели ДА-ергических нейронов в SN происходит снижение уровня дофамина в черной субстанции и стриатуме. |
10 |
 |
Нигростриатная ДАсистема контролирует активность ГАМК и глутаматергических синапсов неостриатума, которые в свою очередь активируют таламокортикальные сети и регулируют моторное поведение. |
11 |
 |
Процесс дегенерации При болезни Паркинсона тельца Леви в первую очередь наблюдаются в области черной субстанции - где они связаны с дегенерацией дофаминергических нейронов. Но процесс дегенерации не ограничивается ДА-ергическими нейронами в SN и других отделах мозга и распространяется со временем на НА-ергические нейроны в голубом пятне ствола мозга и НТ-ергические нейроны ядра шва, а также на нейроны периферической нервной системы в сердце, ЖКТ и других внутренних органах |
12 |
 |
Клинические признаки Cчитается, что характерные для БП клинические признаки проявляются при гибели приблизительно 60% дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции и 80%-ном снижении уровня дофамина в полосатом теле. |
13 |
 |
Стадии развитииболезни Паркинсона по Хену и Яру (сверху) и по Брааку (снизу). |
14 |
 |
Карта «Дорожная карта» при болезни паркинсона. |
15 |
 |
Болезнь Паркинсона носит спорадический характер В большинстве случаев болезнь Паркинсона носит спорадический характер и обусловлена взаимодействием генетической конституции организма и факторов внешней среды Семейные моногенные формы составляют не более 10-15% всех случаев заболевания - но именно они стали ключом к пониманию этиопатогенеза болезни Паркинсона. |
16 |
 |
Факторы средыв патогенезе болезни Паркинсона. Риск развития заболевания повышен при: проживании в сельской местности; употреблении сырой воды; работе в сельском хозяйстве; Скорее всего это эффект пестицидов и гербицидов Риск развития заболевания снижен у - курильщиков - кофеманов и чаеманов |
17 |
 |
Первый ген болезни Паркинсона– ген SNCA (Polymeropoulos et al, 1967). Только мутация А53Т найдена более чем в одной семье Дупликации и трипликации - примерно 2% всех семейных случаев БП |
18 |
 |
Ген паркинаPARK2 - главный ген АР формы болезни Паркинсона. |
19 |
 |
|
20 |
 |
Распределение делеций А. Б Распределение делеций и дупликаций в гене PARK2 у спорадических больных БП из России с ранним (А) и поздним (Б) началом развития заболевания. |
21 |
 |
Шанс развития болезни Паркинсона Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России. Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России. Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России. Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России. Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России. Наличие делеций и дупликаций (N(%)) Отсутствие делеций и дупликаций (N(%)) Отношение шансов (95% ДИ) P value Общая выборка спорадических больных 28 (7,9%) 325 (92,1%) 8,53 (1,14-63,52) 0,0095 Группа больных с ранним началом развития 21 (12,4%) 149 (87,6%) 13,95 (1,85-105,96) 0,0004 Группа больных с поздним началом развития 7 (3,8%) 176 (96,2%) 3,94 (0,48-32,48) 0,27 Популяционная выборка 1 (1%) 99 (99%) - - |
22 |
 |
Перенос убиквитина Идентифицирован в 1997 г. (Tohru, et. al., Nature) 12 экзонов, 465 AA E3 убиквитин лигаза. Непосредственной функцией паркина является перенос убиквитина с убиквитин-конъюгирующего фермента (Е2) на специфичные субстраты. |
23 |
 |
Белок с мисфолдингом |
24 |
 |
«Дорожная карта» при болезни паркинсона |
25 |
 |
Генетические причины развития БП |
26 |
 |
Ген киназыс лейцин богатыми повторами LRRK2 - основной ген AД формы болезни Паркинсона. |
27 |
 |
Мультфункциональная серин-треонин киназаможет принимать участие в контроле за обменом синаптических везикул, росте и ветвлении аксонов и функционировании аппарата Гольджи, лизосом и митохондрий. |
28 |
 |
PINK1 Еще одна cерин-треонин киназа с митохондриальной локализацией - PINK1. |
29 |
 |
Молекулярный шаперон Ген DJ-1. Индуцируемый оксидантным стрессом молекулярный шаперон ThiJ/Pfp1 семейства Окисление остатка Cys-106 с образованием сульфоновой кислоты ведет к транслокации DJ-1 в митохондрии Непрямым образом регулирует уровень глутатиона в клетке |
30 |
 |
Белки У дрозофилы белки паркин, PINK1 и DJ-1 необходимы для нормального функционирования митохондрий. Corti О. Et al 2011 |
31 |
 |
Паркини PINK1 участвуют в регуляции процесса митохондриальной аутофагии. |
32 |
 |
Malkus K. et al 2009 |
33 |
 |
Гены болезни Основные - да. Все ли гены болезни паркинсона выявлены ? Но поиск продолжается Редкие гены семейных форм Полногеномный ассоциативный анализ (gwas) при спорадической бп |
34 |
 |
Several new loci A Two-Stage Meta-Analysis Identifies Several New Loci for Parkinson’s Disease International Parkinson’s Disease Genomics Consortium(IPDGC) PLOS Genetics, 2011. |
35 |
 |
Переход к комплексному анализуданные GWAS дифференциальное метилирование ДНК транскриптом мозга транскриптом периферической крови протеом мозга протеом периферической крови. |
36 |
 |
Широкое использование моделей болезни ПаркинсонаГенетические модели Получены трансгенные мыши, дрозофилы, нематоды с различными вариантами генов SNCA, PARK2, DJ-1, LRRK-2 Токсические модели 6-гидроксидофамин Ротенон МРТР. |
37 |
 |
Схема экспериментапо моделированию паркинсонизма с использование 6-ГДА и последующего анализа изменения транскриптома в черной субстанции у крыс паркинсон-подобным фенотипом. |
38 |
 |
База данных Проанализировано 24500 генов крысы. 131 ген, достоверно изменивший экспрессию в черной субстанции через 2 недели после введения токсина. 698 генов, достоверно изменивших экспрессию в черной субстанции через 4 недели после введения токсина. Для дальнейшего анализа панели дифференциально экспрессирующихся генов была использована база данных DAVID. |
39 |
 |
Белковые продукты Изменили экспрессию гены, белковые продукты, которых принимают участие в : процессах нейропротекции процессах нормального функционирования сомы и дендритов нейронов. Функциональная кластеризация дифференциально экспрессирующихся генов в черной субстанции через 4 недели после введения 6-ГДА |
40 |
 |
Отобранные геныГен нейромедина (NMU), который является нейропептидом. Точная функция белка не известна. Установлено, что он может играть важную роль в энергетическом обмене, будучи вовлечен в процессы регуляции аппетита. Ген PPT1 кодирует тиоэстеразу 1 пальмитоилированных белков, которая принимает непосредственное участие лизосомальной деградации белков Ген GRM1 кодирует метаботропный рецептор глутамата, который является одним из участников глутаматэргической системы. Ген PVALB, который кодирует парвальбумин, имеющий высокое сродство с кальций связывающими белками, такими как кальмодулин. Это сходство предполагает, его важную роль в гомеостазе кальция. Ген WFS1 кодирует вольфрамин, который является мембранным гликопротеином эндоплазматического ретикулума и предположительно участвует в формировании синаптических везикул. |
41 |
 |
«Дорожная карта» при болезни паркинсона |
42 |
 |
Современные лекарственные методылечения БП: мишени и препараты. |
43 |
 |
ПерспективыОбщая проблема - нет восстановления архитектоники ДА-ергической системы мозга Клеточная терапия Эмбриональные стволовые клетки Фетальная нервная ткань ДА-нейроны на основе iPS Трансгенные «кассеты» для синтеза ДА и\или введения генов нейротрофинов |
44 |
 |
Ранняя диагностика И в итоге самое главное – РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА. В принципе есть идеальный метод диагностики дисфункции ДА-нейронов - ПЭТ или ОФЭКТ сканирование с флюро-DOPA Но этот метод не пригоден для массового скрининга |
45 |
 |
Массовый скринингбыстро - просто - относительно дешево. Нарушение обоняния Обстипация (запоры) Нарушения сна (парадоксальный сон без мышечной атонии) Изменение ЭЭГ Биохимические маркеры периферической крови (метаболиты дофамина, гормоны гипофиза, специфические белки (альфа-синуклеин) Провокационные тесты (выявление латентного тремора, временное блокирование тирозин гидроксилазы и др.) |
46 |
 |
Пороговый цикл амплификации R = 2 –(??Ct). где (??Ct)= =(Сt(x)-Ct(r))-(Сt(x0)-Ct(r0)), где Ct(х) и Ct(х0) - пороговый цикл амплификации для гена-кандидата в исследуемой группе и контрольной группе здоровых добровольцев соответственно, Ct(r) и Ct(r0) - то же для гена сравнения БП - больные БП ЦА- больные с церебральным атеросклерозом НЗ – больные с различными неврологическими болезнями За единицу принят уровень экспрессии анализируемых генов в группе неврологически здоровых добровольцев. |
47 |
 |
Изменение экспрессии генаИзменение экспрессии гена Изменение экспрессии гена Заболевание GSK3B SNCA ST13 Болезнь Паркинсона — ?? — Церебральный атеросклероз ?? ? ?? Неврологические заболевания ~? ? ? |
48 |
 |
Отдел молекулярных основ генетики Спасибо за внимание. Отдел молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН Шадрина М.И. , Семенова Е.С., Филатова Е.В., Алиева А.Х., Сломинский П.А. Отделение нейрогенетики ГУ Центр Неврологии РАМН Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. |
49 |
 |
Непостоянство генома ПРИГЛАШАЕМ НА V ШКОЛУ ПО МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКЕ «НЕПОСТОЯНСТВО ГЕНОМА» Декабрь 2012 года, пансионат «Звенигородский» РАН Все подробности - на сайте molgenschool.ru. |
«Болезнь Паркинсона» |
http://900igr.net/prezentatsii/meditsina/Bolezn-Parkinsona/Bolezn-Parkinsona.html