Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера)

Миеломная болезнь – Прогрессирующее, неопластическое заболевание с

развитием плазмоклеточных опухолей костного мозга и гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина (Ig G, IgA, IgD, IgE) или белка Бенс-Джонса (свободных моноклональных легких цепей); часто сочетающееся с множественными очагами остеолиза, гиперкальциемией, анемией, поражением почек и повышенной восприимчивостью к бактериальным инфекциям.

Эпидемиология миеломы:

проявляется обычно у людей пожилого возраста случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год мужчины болеют несколько чаще Продолжительность жизни зависит от злокачественности течения заболевания и в среднем составляет около 8 лет

Этиология миеломной болезни неизвестна

Отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода. Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза. Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют.

Основные дефиниции

Парапротеинемия – состояние нарушенного белкового состава сыворотки крови за счет появления белков аномальной структуры (парапротеинов), представляющих собой иммуноглобулины или фрагменты их молекул. Моноклональный парапротеин – аномальный белок, синтезируемый одним, чаще измененным, клоном иммуноглобулинсинтезирующих клеток, сходный по структуре и биохимических свойствам с нормальными Ig, но отличающийся высокой гомогенностью.

Парапротеинемические гемобластозы: группа опухолевых заболеваний крови

В-лимфоидной природы при которых имеет место повышенная продукция моноклональных парапротеинов и связанный с этим синдром повышенной вязкости крови и нефропатия. Данную группу заболеваний составляют: миеломная болезнь макроглобулинемия Вандельстрема Болезнь тяжелых цепей.

особенностью данных гемобластозов является сохранение способности В-лимфоцитов к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток.

Миелома характеризуется неопластической пролиферацией плазматических

клеток (плазмобластов) с продукцией моноклоновых иммуноглобулинов (парапротеинов) или их фрагментов. В зависимости от класса и типа синтезируемых и секретируемых парапротеинов выделяют следующие иммунохимические варианты: G-, A-, D-, E-миелому, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких цепей) и др. Клинические и морфологические проявления вариантов сходны.

Классификация миеломы по морфологии ККМ В зависимости от характера

миеломных инфильтратов в красном костном мозге различают следующие формы заболевания: узловую; диффузную; диффузно-узловую. Классификация миеломы по распространенности Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла, но чаще она бывает множественной.

Клиническая картина

Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ. Выделяют следующие симптомы заболевания: поражение костей нарушение иммунитета изменение в почках Анемия повышение вязкости крови.

Поражение костей Разрушение кости при миеломе обусловлено

пролиферацией опухолевого клона и активацией остеокластов под влиянием остеокластактивирующего фактора, выделяемого миеломными клетками. Лизис костей приводит к мобилизации кальция из костей и гиперкальциемии с развитием осложнений (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома). Опухолевые пролифераты могут пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга.

Поражение костей Опухолевые инфильтраты (экстрамедуллярные очаги) чаще

всего появляются в - плоских костях (ребра, кости черепа) - позвоночнике, реже – в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость). Разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз – образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов.

Поражение костей Клиническая картина

Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли чаще всего локализуются в позвоночнике и ребрах возникают главным образом при движении (в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам) Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на формирование патологических переломов.

Поражение костей

Рентгенограмма черепа

МРТ позвоночника

Поражение костей

Поражение почек При миеломной болезни в связи с секрецией опухолевыми

клетками парапротеина часто развивается AL-амилоидоз. Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет парапротеинемический нефроз, или миеломная нефропатия. В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили название “миеломные сморщенные почки”. Развивающаяся уремия является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой.

Поражение почек

Поражение почек – поражение канальцев почек

Нарушение функции канальцев проявляется в виде: нарушение реабсорбции электролитов, глюкозы, аминокислот и т.д. диспротеинурия

Поражение почек

Cиндром Де Тони – Дебре – Фанкони взрослых – синдром поражения канальцев, появляющийся в виде нарушения реабсорбции глюкозы, аминокислот, электролитов и способности почек к концентрированию мочи. Изменения в анализах мочи: Гиперглюкозурия Гипо- изостенурия Гиперпротеинурия Следствием гиперкальциемии может быть появление нефрокальцинатов.

Поражение почек

Нарушение реабсорбции белков в проксимальном отделе канальца. В данном случае будет развиваться канальцевая протеинурия, характеризующаяся снижением реабсорбции незначительного количества белка, профильтрованного нормальными клубочками и почти весь теряемый через почку белок представлен легкими цепями иммуноглобулинов. Изменения в анализах мочи: Гипоальбуминурия Гиперглобулинурия (преобладание ?2-макроглобулина) Выделение белка в данном случае никогда не превышает 3 г/24 часа.

Поражение почек

При присоединении поражении клубочков возникает неселективная протеинурия, при этом возможно развитие артериальной гипертензии. Селективной называют протеинурию, представленную белками с низкой молекулярной массой (не более 65000 Д). Неселективная протеинурия характеризуется повышением клиренса средне- и высокомолекулярных белков (в составе мочи преобладают ?2-макроглобулин, ?-липопротеиды, ?-глобулины.

Поражение почек

В 15% случае развивается амилоидоз почек. Кроме того встречающиеся иногда полиневропатия и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны так же с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс

Клиническая картина

Cиндром повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни. При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции Гипервязкость крови (чаще при Ig А-парапротеинемии) обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретинопатию.

Клиническая картина

Миеломноклеточные инфильтраты отмечаются во внутренних органах. У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию вследствие инфильтрации плазматическими клетками, а также нередко и миелоидной метаплазии.

Клиническая картина

Множественные язвы пищевода.

Клиническая картина

Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител.

Клинико-лабораторные методы диагностики Клинический анализ

периферической крови резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч анемия нормохромного типа возможна лейкопения (нейтропения) иногда в крови можно выявить миеломные клетки.

Миеломные клетки с кристализированным белком Бен-Джонса

Миеломные клетки с тальцами Расселя

“Пламенеющие” (фуксильные) миелоидные клетки

Клинико-лабораторные методы диагностики Цитологическое исследование

пунктата костного мозга характерно наличие более 10% плазматических атипических клеток типа плазмобластов (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей.

Мазок нормального красного костного мозга

Мазок красного костного мозга при миеломной болезни

Мазок костного мозга больного с миеломной болезнью

Клинико-лабораторные методы диагностики Биохимические тесты

Электрофорез позволяет выявить М-градиент (полосу моноклонового белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны) Несмотря на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности.

Клинико-лабораторные методы диагностики На рентгенограммах выявляют:

очаги деструкции костной ткани, общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях затем в проксимального отделах трубчатых костей.

Диагностика миеломной болезни Классической триадой симптомов миеломной

болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10%) сывороточный или мочевой М-компонент остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков.

Пример формулировки диагноза

Миеломная болезнь, миелома G, множественная, диффузно-узловая форма. Миеломная болезнь, миелома Бенс-Джонса, солитарная, диффузная форма.

Лечение миеломной болезни

Выбор лечения и его объем зависят от стадии (распространенности) процесса. У 10 % больных миеломой наблюдается медленное прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии. У больных с солитарной миеломой эффективна лучевая локальная терапия. У больных с начальными стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развивающаяся форма болезни.

Показанием для назначения лечения являются признаки прогрессирования

заболевания: отрицательная динамика показателей при повторных исследованиях с интервалом 2 -4 недели - нарастает общий белок крови за счет нарастания моноклонального белка, увеличение количества плазматических клеток в костном мозге, нарастание остеодеструктивного синдрома.

Перед началом проведения индукционной терапии все больные должны быть

обследованы. Необходимый перечень обследования: клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов пункция грудины гистологическое исследование трепанбиоптата костного мозга биохимическое исследование крови коагулограмма иммунологическое исследование крови (Ig A, G, M, D, E) ЭКГ сонография органов брюшной полости, почек, сердца с определением функциональной способности левого и правого желудочков.

9. колониеобразующая способность клеток костного мозга 10

общий анализ мочи 11. проба Реберга 12. проба Зимницкого 13. рентгенография органов грудной клетки 14. рентгенография плоских костей при наличии показаний - трубчатый костей 15. биопсия периферических лимфоузлов или опухолевидных образований в мягких тканях, если таковые обнаруживаются 16. определение белка Бенс-Джонса в моче и типа легких цепей 17. определение содержания кальция и фосфора 18. определение массы тела, роста, площади тела больного.

Результаты инструментального обследования пациентов

Эхограмма селезенки больной с впервые диагностированной множественной миеломой

Этапы лечения множественной миеломы: I Индукция ремиссии II Период

консолидации III Поддерживающее лечение IV Терапия в периоде рецидива V Терапия резистентных и быстропрогрессирующих форм множественной миеломы.

лечение множественной миеломы Для индукции ремиссии используется

химотерапия, которая направлена на максимальное снижение массы опухолевых клеток в организме больного вплоть до полной эррадикации патологического клона. Химиотерапия всегда назначается во 2-3 стадии заболевания.

Эффективность терапии, критерии ответа

лечение считается эффективным только у тех больных у которых: достигнута положительная динамика дополнительных опухолевых клеток в пунктате грудины до 5%, стабильные или нарастающие показатели красной крови, снижение уровня кальция до 3 ммоль/л Отсутствие видимого увеличения количества и размеров остеодеструкции.

Принципы лечения миелоидной болезни: Цитостатики Глюкокортикоиды

Лучевая терапия Симптоматическое лечение пораженных органов нефропатия – аллопуринол, гемодиализ, плазмоферрез гипокальциемия – препараты кальция, андрогены Не существует единого мнения относительно сроков проведения лечения, но, как правило, его продолжают в течение не менее 1 – 2 лет при условии эффективности.

Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой

диагностирована опухоль. Причинами смерти могут быть: прогрессирование миеломы почетная недостаточность Сепсис часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.

Тактика поведения врача поликлиники

При подозрении на миелому – срочная госпитализация пациента Регулярный контроль биохимических тестов, отражающих активность процесса. При активации заболевания – повторное стационарное лечение. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии. Оценка степени инвалидизации пациентов.

Экспертиза нетрудоспособности

Все пациенты парапротеинемическими гемобластозами нуждаются в присвоении 2 группы инвалидности. В случае выраженного нарушения функций органов движения – устанавливается 1 группа инвалидности.

Случай из практики

Пациент 30 лет, обратился с жалобами на выраженные отеки на лице . При обследовании выявлены повышение цифр АД .Заболевание прогрессирует в течение 6 месяцев , снижается масса тела. При обследовании в клиническом анализе крови : эритроциты 3.4*19\л, гемоглобин 100 г\л, лейкоциты 4,5*10\л, соэ 70 мм\ч. Общий анализ мочи: цвет темно- желтый, мутн., белок 2,5 мг\л, плотность 1002, глюкоза ++, ураты, гиперкальциурия. Экскреторная урография :очаги расплавления в проекции подвздошных костей, диаметром до 2,5см, нарушение концентрационно- выделительной функции почек. Рентгенография легких: дефекты плоских костей .

Интерактивные вопросы

1. Уровень альбуминемии при миеломе: снижается повышается Не меняется

Интерактивные вопросы

2. Парапротеин при миеломе: поликлональный моноклональный

Интерактивные вопросы

3. Какой синдромокомплекс НЕ характерен для меломы: поражение костей нарушение иммунитета изменение в почках лейкоцитоз повышение вязкости крови

Интерактивные вопросы

4. Какое состояние НЕ соответствует понятию «миеломная почка»: Амилоидоз почки Сморщенная почка Парапротеинемический нефроз Cиндром Де Тони – Дебре – Фанкони Селективная протеинурия

Интерактивные вопросы

5. Определение М-градиента это метод для: Выявление миеломных клеток Определения уровня парапротеина Выявления остеолитических дефектов Определения степени нарушения реологии крови

Литература

Голенков А.К., Шабалин В.Н. Множественная миелома. - Санкт-Петербург, 1995. - 142 с. Рейд К.Д. Патология плазматических клеток // Болезни крови у пожилых / Под ред. М.Дж. Денхэма и И. Чанарина. - М., 1989. - С. 255 - 283. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике. - Санкт-Петербург, 1997. - 178 с. Abdulkadyrov К., Bessmeltsev S. Renal insufficiency in multiple myeloma: basic mechanisms in its development and methods for treatment // Renal Failure. - 1996. - Vol. 18. - P. 139 - 146.

Литература

Абдулкадыров К.М. с соавт. Гематологические синдромы в общей клинической практике // «Элби», Санкт-Петербург.-1999.-С.83-94 Гематологические синдромы в клинической практике, под редакцией Вягорской Я.И., Киев «Здорье» 1981 од Воробьёв А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва.-2003.-Т1. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии// «Бином»- Москва.-2001.-С.85-93. Гусева С.А., Вознюк В.П. Болезни системы крови. Справочник. // «МЕДпресс-информ».-Москва.-2004.-С.317-356. Внутренние болезни под редакцией Рябва С.И., Алмазова В.А., Шляхто Е.В., Санкт-Петербург, СпецЛит, 2000 год Клиническая онкогематология, под редакцией Волковой М.А., Москва, «Медицина,» 2001 год Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // «Бином».-Москва.-2000.-С.71-123, 343-358 М.Вецлер, К.Блумфильд МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. From Harrison's Principles of Internal Medicine. 14-th edition,2002. Г.И. Абелев. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 2000, 65, 127- 138 Болезни крови, «издательство энциклопедия», Москва, 2005 год Диагностика и лечение ДВС крови, Лычев В.Г., москва, «медицина» 1993 год Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза, Баркаган З.С., Момот А.П., «Ньюдиамед», москва 2001 год Актуальный гемостаз , Воробьев П.А., «Ньюдиамед», москва 2004 год